【导读】横纹肌赘瘤（RMS）的编削或复发是猜度死亡的主要原因。高危RMS患者预后较差开yun体育网，5年总生涯率为20 ~ 30%。缺少特异性药物靶向休养和化疗耐药是导致休养失败的主要原因。

11月30日，广州医科大学与新疆石河子大学征询东谈主员谀媚共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了征询论文，题为“GEFT inhibits the GSDM-mediated proptosis signalling pathway, promoting the progression and drug resistance of rhabdomyosarcoma”，在本征询中，征询东谈主员发现NLRP3、caspase-1、caspase-3、GSDMD和GSDME在RMS中的抒发显然低于骨骼肌组织。尼日菌素和放线菌素辞别通过NLRP3/caspase-1/GSDMD通路和caspase-3/GSDME通路完了对RMS细胞焦一火的调控作用。MLKL药理扼制剂逆转尼日菌素指引的细胞焦一火猜度变化，siGSDME将放线菌素指引的细胞焦一火转动为细胞凋一火。此外，GEFT扼制GSDMD和GSDME细胞焦一火通路，从而促进RMS的进展和耐药。小鼠异种移植和肿瘤分析阐发，尼日菌素和放线菌素可通过激活细胞焦一火通路有用普及RMS的休养后果。本征询是第一个聚焦于RMS细胞焦一火的征询。总之，本征询标明，尼日菌素和放线菌素通过促进RMS细胞焦一火在肿瘤中阐发休养作用。插手GEFT及联接用药对肿瘤有较好的扼制作用。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-07243-y

配景学问

01

横纹肌赘瘤（RMS）是儿童最常见的软组织赘瘤。尽管接受了概括休养，高危RMS患者的5年总生涯率仍为20 ~ 30%，预后较差。ARMS、myod1突变型SRMS、PRMS和tfcp2猜度基因会通的RMS时常预后不良。从遗传学角度来看，RMS可能是会通阳性（FP）或会通阴性（FN）亚型。FP RMS与PAX3/7-FOXO1或EWSR1/FUS::TFCP2会通基因猜度，FN RMS触及信号通路，包括hedgehog、Notch和Wnt信号通路。表不雅遗传机制调控基因抒发并促进RMS的发生发展。全基因组DNA甲基化征询阐扬注解了FP和FN RMS中DNA甲基化与突变变化和转录组织之间相干的字据。因此，RMS的发病机制触及好多基因、信号通路和表不雅遗传学的改变，导致休养后果欠安。

细胞焦一火是由GSDM眷属成员介导的一种新的次序性细胞死亡，在东谈主类中包括GSDMA、 GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME（也称为DFNA5）和PJVK（也称为DFNB59）。GSDMD和GSDME是两种最遑急的细胞焦一火卵白。GSDMD主要参与经典和非经典炎性小体焦一火通路。在前者中，病原体猜度或毁伤猜度的分子方法刺激炎症小体，随后炎症小体激活caspase-1，参与IL-18前体和IL-1β前体的锻练。随后发生炎症响应和GSDMD裂解。GSDMD-N片断在细胞质膜上开释并酿成孔隙，指引细胞肿胀和浸透性融化。在后者中，来自细菌的脂多糖识别并激活caspase-4/5/11，通过GSDMD裂解指引细胞焦一火。细胞焦一火、坏死性凋一火和铁死亡被以为是影响癌症疗效的要道身分。然则，细胞焦一火在RMS进展中的作用尚不明晰。

NSA可部分逆转尼日菌素引起的细胞焦一火

02

为了探索潜在的机制，征询东谈主员使用了GSDMD扼制剂NSA。NSA可班师与GSDMD结合而不影响GSDME，从而扼制p30-GSDMD孔酿成和细胞焦一火。此外，NSA可通过扼制细胞焦一火和次序性坏死途径收缩肠谈炎症，从而休养炎症性肠病。征询东谈主员分析了其对RMS细胞焦一火和生物学行为的影响。与尼日菌素单寂然置比较，NSA+尼日菌素处置后RMS细胞GSDMD mRNA抒发下调。GSDMD-N卵白抒发缩小，NLRP3和cleaved caspase-1卵白抒发无变化。这些死心标明，扼制GSDMD后，细胞焦一火被部分扼制。

NSA逆转尼日菌素引起的NLRP3/caspase-1/GSDMD经典细胞焦一火通路

征询东谈主员进行了一系列细胞功能实验，以进一步了解GSDMD扼制是否影响RMS的生物学行为。征询标明扼制GSDMD可逆转尼日菌素指引的RMS细胞焦一火猜度变化，从而促进RMS细胞的增殖、侵袭和迁徙智商。

GEFT-Rac1/Cdc42参与调控GSDMD和GSDME细胞焦一火信号通路

03

征询东谈主员对GEFT进行了筛选，发现GEFT与RMS的发生密切猜度。辞别用尼日菌素、放线菌素和siGEFT处置RD和RH30细胞，用GEFT安靖过抒发，进一步明确GEFT与GSDMs信号通路的相干。过抒发GEFT+尼日菌素组NLRP3、cleaved-caspase-1和GSDMD的mRNA和卵白抒发水平权臣缩小。此外，尼日菌素可扼制RMS细胞活力和增殖，GEFT可部分收复这一欢欣，siGEFT与尼日菌素联接愚弄可权臣扼制RMS细胞活力和增殖，促进RMS细胞死亡，具有较强的扼制作用。这些死心标明GEFT不错扼制尼日菌素指引的细胞焦一火和细胞生物学行为的改变。初步征询标明GEFT不错班师结合Rac1和Cdc42扼制RMS的自噬和凋一火。征询东谈主员进一步征询GEFT是否也通过Rac1/Cdc42影响细胞焦一火通路。用Rac1扼制剂NSC23766或Cdc42扼制剂ZCL278扼制Rac1/Cdc42后，GSDMD抒发增多。以上死心辅导GEFT-Rac1/Cdc42可通过调控GSDMD信号通路扼制RMS细胞焦一火过火生物学行为。GEFT可逆转药物指引的细胞焦一火，插手GEFT可增多药物敏锐性。

过抒发GEFT+放线菌素组Caspase-3 mRNA和卵白抒发及GSDME抒发权臣缩小。放线菌素不错扼制RMS细胞的活力和增殖，GEFT不错部分收复这一欢欣，siGEFT和放线菌素联接愚弄对细胞活力和增殖的扼制作用最权臣，比单独愚弄放线菌素的作用更强。GEFT通过激活Rac1/Cdc42通路扼制GSDME焦一火通路。扼制GSDME不影响GEFT、Rac1和Cdc42的抒发。以上死心辅导GEFT- rac1 /Cdc42通过调控GSDME信号通路扼制RMS细胞焦一火，插手GEFT可增多化疗药物的敏锐性。

论断

04

要而论之，征询东谈主员初度征询了RMS细胞焦一火的水平。征询东谈主员阐发，尼日菌素和放线菌素促进RMS细胞焦一火。 此外，与尼日菌素或放线菌素联接插手GEFT可有用普及药物敏锐性。

【参考府上】

https://www.nature.com/articles/s41419-024-07243-y

【对于投稿】

转动医学网（360zhyx.com）是转动医学中枢流派，旨在鼓吹基础征询、临床诊疗和产业的发展，中枢施行涵盖组学、试验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的征询施行发表，宽待猜度咱们进行免费报谈（公众号菜单栏-在线客服猜度），咱们的理念：施行创造价值，转动铸就改日！

转动医学网（360zhyx.com）发布的著作旨在先容前沿医学征询进展，不可当作休养决议使用；如需取得健康带领，请至正规病院就诊。

热点保举行为 点击免费报名

线上｜2024年12月3日

▶ 匠“芯”独出·见微知萌——时空组学手艺前沿愚弄线上商量会

北京｜2024年12月5日

▶ 2024前沿科技与转动医学商量会

线上｜2024年12月6日-2025年1月16日

▶ 《我的2024》

寰宇｜2024年12月-2025年03月

▶ 中国转动医学产业大会

上海｜2025年02月28日-03月01日

▶ 第四届长三角单细胞组学手艺愚弄论坛暨空间组学前沿论坛

点击对应翰墨 检察笃定